急性泛发性发疹性脓疱病AGEP回顾分

JesseSzatkowski,MD,aandRobertA.Schwartz,MD,MPH,DSc(Hon),FRCP(Edin)

Newark,NewJersey

急性泛发性发疹性脓疱病是一种严重的皮肤不良反应，以在红斑基础上急剧出现的非毛囊性无菌脓疱为特点。多数情况下它由药物导致。抗生素通常是急性泛发性发疹性脓疱病最常见的病因；当然，还有一大批的药物也与这种情况相关。典型情况是，在服用致敏药物48小时内出现的急性发热和脓疱，伴有白细胞增多。在严重的病例中，还可以看到粘膜和系统器官的累及。组织学上可见到角质层内、角质层下、和/或表皮内脓疱，伴随有真皮乳头的水肿和中性粒细胞和嗜酸性粒细胞细胞的浸润。处理上则主要包括去除致病药物、支持治疗、预防感染，以及局部外用强效的激素类药物，也是常常有益的。

关键词：急性泛发性发疹性脓疱病；药物过敏；脓疱性药疹；脓疱；严重的皮肤不良反应；T细胞。

历史

急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）最初被划为脓疱性银屑病的一种类型。年，Baker和Ryan考虑AGEP是一种与银屑病无关的独立疾病1。年Beylot等提出“急性泛发性发疹性脓疱病”，并命名这种疾病。AGEP是一种严重的皮肤不良反应，包括Stevens-Johnson综合征（SJS），中毒性表皮坏死症（TEN），和药疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状综合征（DRESS）3-7。

病原学

AGEP是药物不良反应的一种，常见于以下药物：原始霉素（欧洲一种用于抗葡萄球菌的药物）、氨基青霉素、喹诺酮类、羟氯喹、磺胺类、特比萘芬、地尔硫卓类、酮康唑和氟康唑8-11。从开始使用药物到药疹出现的时间，典型情况是48小时，其中抗生素致病的中位时间为24小时11。致病原如细小病毒B，肺炎支原体13，巨细胞病毒14也是不太常见的病因。其他AGEP的病因，如金属汞的接触史15，以及蜘蛛叮咬16，也有报道。

病理生理学

AGEP的病理生理学机制研究可借助于斑贴试验17-20和体外试验21-22。研究发现AGEP是一种T细胞介导的疾病。当暴露于致病药物时，抗原提呈细胞能通过MHC分子提呈同源抗原，激活特异性的CD4和CD8T细胞。一旦被激活，这些T细胞作为药物特异性的T细胞，会增殖和迁移至真皮和表皮层。这些药物特异性的CD8T细胞通过穿孔素/颗粒酶B以及Fas配体机制，诱导表皮内的角化细胞凋亡，进而导致组织损伤和表皮囊泡形成19。在AGEP发病的起始阶段，囊泡主要由药物特异性的CD4T细胞和角化细胞组成。这些细胞释放大量的CXCL8，一种有效的中性粒细胞趋化因子，能促使中性粒细胞迁移至囊泡，最终导致囊泡演变为脓疱18。

针对AGEP病人体内药物特异性的CD4T细胞的分析，显示主要以Th1类细胞因子增生为主，包括IFN-γ和粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子的增多20。IFN-γ和粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子的大量分泌增强了中性粒细胞的生存率，从而增加了无菌性脓肿的形成。IFN-γ和粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子可能会诱导角化细胞分泌CXCL8，进而导致了中性粒细胞的聚集18。在一些AGEP病人中，偶尔也会发现能产生CXCL8的CD4T细胞，从而表现出以产生大量IL-4和IL-5为主的Th2型细胞因子模式20。IL-5作为一种强效的嗜酸性粒细胞生长和分化的刺激因子，或许能解释在大约30%的AGEP病例中能看到的嗜酸性粒细胞的存在。Th17细胞在AGEP疾病的发生发展中可能也扮演有重要角色。Th17细胞能释放IL-17和IL-22，对于角化细胞产生CXCL8具有协同作用23，24。分析AGEP病人的外周血标本，也发现了高水平的Th17细胞和IL-22的增多25，26。

基因突变可能增加个体发生AGEP的易感性。IL-36受体拮抗剂（IL36RN）基因已经确认与泛发性脓疱性银屑病有关27。由于泛发性脓疱性银屑病和AGEP临床和免疫机制上有相似之处，已有一些关于IL36RN基因突变在AGEP发病机制中的研究。IL36RN基因编码的IL-36受体拮抗剂是一种可以阻断炎性因子的小分子，如IL-36a,IL-36β,和IL-36γ28。IL-36RN基因的突变会导致IL-36受体拮抗剂的减少或者失效，最终引起IL-36通路的失控。增强的IL-36信号会导致IL-6,IL-8,IL-1a,IL-1β的产生增加，增加脓疱性皮疹的易感性。IL36RN基因突变比例在AGEP的病人中也显著高于对照人群（1.6%比0.4%）29。AGEP患者中伴发IL36RN基因突变者比不伴有IL36RN基因突变者皮损更易累及到唇和口腔。这些结果均提示IL36RN基因的突变者更倾向于发生AGEP。

内容提要

急性泛发性发疹性脓疱病是一种急性发病的严重的皮肤不良反应。

系统累及包括出现肝、肾、及肺功能不全，发生率大约在20%。

处理包括停用药物，监测系统受累情况以及预防细菌感染。

临床表现

AGEP的皮肤黏膜特征为红斑基底上出现的数以十计到百计的小的、无菌的非毛囊性脓疱，没有或极少累及黏膜。皮损的分布多发于躯干和间擦部位。AGEP通常伴有瘙痒。如果伴有黏膜累及，通常局限于一处，其中最常见的部位是唇和口腔黏膜。白细胞增多伴中性粒细胞计数增加（7.5×/L）和发热（≥38℃）为AGEP的特征性表现。在一项58位患者的研究中，17%的病例存在内脏器官的累及。肝、肾和肺功能不全是最常见的情况30。肝脏累及可见相关酶学的升高，包括肝细胞模式（表现为谷丙转氨酶和谷草转氨酶的增高），或胆汁淤积模式（表现我碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶的升高）。腹部超声可出现肝脏脂肪变性和肝脏增大30，31。肺脏累及可出现双侧胸腔积液，最终导致低氧血症而需要氧气支持疗法。AGEP患者伴多器官功能障碍时，有时需要转至重症监护病房接受治疗30，32，33。中性粒细胞绝对计数增高和C反应蛋白增高都提示系统性器官的累及30。停用AGEP的致病药物后，皮肤表现通常可在几天内得到缓解34。AGEP症状缓解之后，伴随有皮损部位的脱屑。该病病死率在5%以下。死因通常为多器官功能障碍和弥散性血管内凝血。这些死亡病人的高危因素包括存在合并症和伴有弥散性或黏膜的累及35-37（图1和图2）。

组织学

AGEP的组织学特征可以概括为角层内、角层下、和/或表皮内的脓疱，伴有真皮乳头水肿及中性粒细胞核嗜酸性粒细胞的浸润10，38，39。大部分的表皮内脓疱位于表皮上层，邻近角层下脓疱。脓疱往往较大，包含有嗜酸性粒细胞。海绵状改变在角层内和角层下脓疱中都可见。表皮改变包括中性粒细胞分泌作用和角质形成细胞坏死导致的海绵水肿。斑块型银屑病的特征性病理改变，如分裂相细胞增加和排列扭曲、扩张的血管，在AGEP的患者中并不常见。在一项例的研究中，发现合并银屑病病史的AGEP患者和无银屑病病史的AGEP患者组织学上并无显著的统计学差异38。（图3）

诊断

AGEP的诊断有赖于临床和病理学的结果。EuroSCAR组制定了一项AGEP确诊评分表8，40。该表根据形态学，临床进程，组织病理学的结果进行了标准化处理，将疑似AGEP的患者分为确诊的，极可能的，有可能的和无AGEP几组。药物斑贴试验能辅助找出AGEP的病因并确认致病药物41。（表I）

鉴别诊断

AGEP的特征为非毛囊性脓疱，以此可以与毛囊性脓疱，诸如细菌性毛囊炎鉴别。其他非毛囊性脓疱性疾病，如脓疱性银屑病，则更难与AGEP相鉴别。脓疱性银屑病起病较慢，脓疱一般发生在红斑基底的顶端。通常，脓疱易于聚集，形成大的脓疱。泛发性脓疱性银屑病已证实与妊娠、药物和感染有关。此外，银屑病常常有银屑病病史或家族史。脓疱性银屑病的组织病理学可看到角化不全，分裂相细胞增加，Munro微脓肿，以及排列扭曲、扩张的血管38。典型的DRESS存在潮红的麻疹样皮损，分布从面部，躯干上部、四肢近端到四肢末端。当然，皮损也可发展为脓疱。DRESS常常有一个2到6周的潜伏期，而AGEP则只有1到2天。而且与AGEP比较，黏膜损害和内脏器官的累及在DRESS中更为常见6。SJS和TEN的特征性表现为表皮的剥脱，尼氏征阳性，以及黏膜的累及。对于严重的AGEP患者，特别是累及了黏膜的少数病例，与SJS/TEN鉴别可能是十分困难的。当然，TEN组织病理的特征性表现包括：累及全层的表皮坏死，伴有表皮和真皮交界处的淋巴细胞浸润5。Sweet综合征的临床表现为突然发生于面、颈和上肢的痛性红斑42。Sweet综合征中也可出现脓疱，在一些少见的病例中也可能出现口腔溃疡。Sweet综合征的组织学特征表现包括真皮乳头的水肿，真皮层的中性粒细胞浸润，以及缺少血管炎的表现（表II）。

治疗

主要处理是停用致病的药物，往往可以在几天内观察到症状的改善。湿敷和抗菌溶液在脓疱期也是适宜的，能帮助预防感染。抗生素在脓肿未发生感染前，应尽量避免应用。对于时间较长的脓疱和炎症，局部使用类固醇可能是有益的。局部使用强效激素已经证明和降低住院日是正相关的43。也有系统性使用激素的报道，但是系统性使用类固醇是否能够缩短疾病病程尚不明确44-46。

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