氨甲酸通过调节免疫反应和血管生成改善玫瑰

玫瑰痤疮是一种以免疫系统异常和血管反应性为特征的慢性炎症性皮肤疾病。目前，玫瑰痤疮的治疗有了很大的进步，抗纤溶剂氨甲环酸(TXA）获得了批准。然而，我们对潜在机制知之甚少。本研究采用LL37诱导的小鼠模型和HACAT细胞模型，评价了TXA及其分子机制对玫瑰痤疮的影响。玫瑰痤疮样症状，包括皮肤红斑和组织病理学改变，以及升高的促炎细胞因子(IL-6和TNFΑ)和MMP9的表达，在经过TXA治疗后都得到了显着改善。此外，TXA还降低了玫瑰痤疮样病变中先天免疫基因(TLR2、KLK5和CAMP)和中性粒细胞相关基因的表达水平。在适应性免疫方面，TXA可调节TD4T细胞浸润和TH细胞因子和趋化因子的基因表达。此外，TXA的抗炎作用与对LL37激活的HACAT细胞中TLR2、促炎细胞因子(IL-6和TNFΑ)和趋化因子(CCL10)表达的抑制相关。最后，TXA通过减少CD31细胞的数量和下调玫瑰痤疮中VEGF的表达水平来抑制血管生成。总之，我们的发现定义了一种治疗机制，即TXA通过调节免疫反应和血管生成来改善玫瑰痤疮的症状。

引言

玫瑰痤疮是一种常见的慢性面部炎症性疾病，通常分为4种主要亚型：红斑毛细血管扩张型(ETR)、丘疹脓疱型(PPR)、肥大增生型(PHR)和眼型(OR)。玫瑰痤疮的临床特征包括面部红斑、丘疹、脓疱、毛细血管扩张。最近的研究表明，玫瑰痤疮与痴呆和癌症的风险增加有关。这些发现表明玫瑰痤疮可能是系统性疾病的反应。

玫瑰痤疮的病理生理学尚未完全阐明。然而，目前的证据表明，玫瑰痤疮是多年免疫、血管和神经功能障碍所导致的。异常的先天免疫反应在玫瑰痤疮的进展中起着至关重要的作用。在玫瑰痤疮皮肤中观察到Toll样受体2(TLR2)、组织蛋白酶抑制素抗菌肽(Camp)和激肽释放酶5(KLK5)的表达升高，抑制KLK5可以改善玫瑰痤疮的红斑和丘疹。LL37是在玫瑰痤疮中发现的一种重要的Camp，可诱导小鼠出现类似玫瑰痤疮的皮肤炎症。在玫瑰痤疮中也观察到天然免疫细胞浸润，包括巨噬细胞、中性粒细胞和肥大细胞。适应性免疫在玫瑰痤疮中也有参与，包括CD4T细胞。此外，玫瑰痤疮作为一种血管和神经功能障碍性皮肤病，其组织病理学特征还表现为血管扩张、血管生成和神经纤维略有增加。基因芯片和qPCR结果显示玫瑰痤疮血管内皮生长因子(VEGF)和神经源性炎症基因(TRP)辣椒素受体1(TRPV1)水平升高。经FDA批准的玫瑰痤疮的临床药物包括多西环素和α-肾上腺素能受体激动剂。这些药物的临床疗效归因于它们的抗炎或抗血管生成特性。

氨甲环酸(TXA）是一种赖氨酸衍生物，通常用作抗纤溶剂，以减少血友病、月经过多以及临床手术中出血的风险。此外，研究表明，TXA在心脏手术、急性肺损伤中具有潜在的抗炎作用。目前，TXA被用作玫瑰痤疮的治疗选择，但其治疗作用的潜在分子机制尚不清楚。在本研究中，我们利用LL37诱导小鼠模型和下钙T细胞模型，研究了TXA对玫瑰痤疮的作用和机制，发现TXA通过抑制免疫反应和血管生成来改善玫瑰痤疮症状。

图1.TXA可改善玫瑰痤疮的表型。(A)脱毛后，在皮内注射LL37以诱导玫瑰痤疮样表型，喂食TXA后，根据发红评分(B)和面积(C)评估玫瑰痤疮样表型的严重程度。(D)HE玫瑰痤疮样皮肤组织学分析。通过qPCR分析检测IL-6、TNF-α和MMP9的表达水平。结果代表三个独立的实验。

讨论

TXA是一种有效的抗纤维蛋白溶解剂，现在TXA被应用于玫瑰痤疮的治疗。在本研究中，我们证明TXA治疗通过抑制炎症和血管生成来改善玫瑰痤疮的症状。

免疫反应参与玫瑰痤疮的发病机制，先天免疫在玫瑰痤疮的发生中起着关键作用。玫瑰痤疮中TLR2激活的环境刺激诱导KLK5的表达，并随后导致LL37的积累，LL37是玫瑰痤疮发病的关键因素。我们发现TXA明显降低了LL37诱导的KLK5、Camp和TLR2的表达。此外，TXA可减少玫瑰痤疮的炎症浸润，我们的数据表明中性粒细胞浸润减少。在玫瑰痤疮样症状的小鼠中，TXA使增加的炎性细胞因子，包括TNFα和IL-6减少。虽然在玫瑰痤疮中没有报道Th2和Treg细胞参与，但在玫瑰痤疮样小鼠中Th2和Treg细胞的细胞因子和趋化因子的基因表达增加，TXA进一步诱导Th2细胞因子和趋化因子的表达。总之，我们的研究表明TXA的抗炎和免疫调节特性解释了它对玫瑰痤疮的治疗作用。

据报道，角质细胞产生炎症分子，包括抗微生物肽、细胞因子以及趋化因子，参与各种炎症性皮肤病的进展，包括银屑病、特应性皮炎、白癜风以及扁平苔藓。最近的研究表明，由角质形成细胞产生的抗菌肽LL37诱导趋化因子的表达，并参与炎症细胞浸润。在本研究中，LL37显著上调TLR2、促炎细胞因子(IL-6和TNFα)和Th17趋化因子(CCL10)的表达，TXA治疗抑制TLR2、TNFα和CCL10的表达(图1)。这些发现支持TXA抑制LL37启动的角质形成细胞中TLR2、细胞因子和趋化因子的产生，并进一步减少角质形成细胞诱导的T细胞浸润。

玫瑰痤疮也是一种血管和神经元功能障碍的皮肤病，具有血管扩张和血管增加的病理生理学特征。在玫瑰痤疮中也可以观察到VEGF和TRPV1的表达水平的升高。在本研究中，通过TXA治疗，减少了由LL37诱导的CD31微血管数量的增加。与之前的观察结果类似，TXA降低了紫外线A或LL37诱导的VEGF表达。最近的一项研究表明，TXA抑制纤溶酶的活性，纤溶酶在血管生成中起着关键作用，我们推测TXA可以通过抑制纤溶酶在玫瑰痤疮中的活性来抑制血管生成。

总之，我们研究了TXA对玫瑰痤疮的作用和机制，并观察到TXA通过调节免疫反应和血管生成来改善玫瑰痤疮症状。