徐金华教授

银屑病为临床常见的慢性皮肤病，困扰着全球超过1.2亿名患者。不同于寻常型银屑病，泛发性脓疱型银屑病（GPP）是一种罕见的、异质性的中性粒细胞性皮肤病，患者临床表现为红斑基础上急性发作的多发无菌性脓疱，患者的疾病负担较寻常型银屑病更加严重，甚至可能因GPP危及生命[1]。

加强对GPP的识别和诊断，不断深入认识疾病并探索治疗手段，才能帮助临床工作者和患者更好地抗击这种疾病。10月29日是世界银屑病日，“医学界”为此专门邀请到医院皮肤科主任徐金华教授，讨论GPP诊疗相关最新进展等话题。GPP诊疗工作仍不够充分，患者诊疗需求亟待满足根据近年来部分省市的流行病学调查结果，我国的银屑病患病率约为0.47%-0.5%[2-3]，对应着超过万人的庞大患者群体，但徐金华教授认为，我国银屑病的诊疗还普遍不够充分，例如有研究显示我国患者对治疗和随访的依从性差[4-5]，对诊疗效果有很大的影响。不过随着银屑病的诊疗整体进入生物制剂时代，患者的整体治疗效果较既往的局部治疗、光疗及环孢素等系统性治疗有显著改善，但仍有不少患者的治疗需求尚未被满足。徐金华教授指出，脓疱型银屑病就属于治疗需求尚未被满足的类型，是病情较严重，但发病率相对不高，而GPP在分类上是脓疱型银屑病的一种。虽然GPP仅占全部银屑病的约0.9%-2.7%[6]，但患者的疾病负担沉重，且症状可能反复、急性发作或持续＞3个月。徐金华教授表示，“GPP的特点除全身皮肤红斑鳞屑外，还可能在此基础上出现无菌性脓疱，这是GPP疾病本身所导致的。GPP发作时多为比较严重的泛发性脓疱，患者往往伴有39-40℃的高热，发作持续3-5天乃至一星期，脓疱和高热对患者影响极大、痛苦非常明显。虽然少数患者可能自行缓解，但目前仍缺少有效的治疗方法。”徐金华教授提到了临床此前收治的一例GPP患者的情况，“我们有一例今年三十出头的患者，寻常型银屑病已有十几年，反复发作的GPP病史也有五六年，属于病情较重的患者，以往每次发热以后，患者就会出现脓疱或继续高热，对生活带来非常大的影响，而且用一些药物治疗时也产生过不良反应。”徐金华教授还专门强调，GPP也属于较易复发的一类银屑病，如患者治疗不当或不规律、对诱发因素控制不理想，均可能再次诱发GPP发作。此外，关于患者在日常生活中如何规避GPP的急性发作，徐教授指出：“有几种情况，患者可能本身就是脓疱型银屑病患者，或者是在寻常银屑病治疗过程中治疗不规范引起的脓疱，此外比如突然停药、感染、手术创伤、情绪波动等都可能会导致脓疱的发生。因此，积极地控制寻常型银屑病发展，进行长期规范的治疗也十分重要。”从这一真实案例可以看出，GPP患者的临床特点与寻常型银屑病明显不同，因疾病所受到的影响也更加明显。GPP对患者的威胁还不局限于急性发作期，除长期患病带来的疾病本身负担和社会经济负担外，近年来还有研究显示，GPP会对患者生命带来直接威胁。GPP“害人不浅”，患者期盼新型治疗手段年美国皮肤病学会（AAD）年会上的两项研究，聚焦了真实世界中GPP患者疾病负担和急性发作期的特点，进一步揭示了GPP对患者带来的严重影响。首先是来自北美Corrona银屑病注册研究的一项真实世界患者报告结局（PRO）分析[7]，共纳入60例GPP患者及例成人斑块型银屑病患者，比较两类患者的临床特征和疾病负担。研究结果指出，虽然GPP人群和斑块型银屑病人群存在相似之处，但GPP患者比斑块型银屑病患者的疼痛、疲劳、瘙痒症状更严重，也报告了更严重的焦虑和抑郁症状，提示更严重的疾病负担和生活质量受损；且接受过≥2轮系统治疗的GPP患者占15%，高于斑块型银屑病的7%，说明现有治疗手段无法充分治疗GPP。另一项分析则针对法国国家健康数据系统数据库（SNDS）中，收录的例GPP患者，分析患者急性发作的频率、死亡率，以及最近一次GPP急性发作至死亡时间的中位值，研究结果显示，30.9%（n=）的患者在研究期间出现过≥1次GPP急性发作，6.2%（n=）出现过≥2次急性发作，患者平均经历1.4次急性发作，对应1.26次急性发作/人年。GPP急性发作导致的平均住院时间为11.6天，最近一次急性发作之后4周内的全因死亡率为2.5%，至死亡的时间的平均值为15.5天（SD，7.7），到研究结束时患者的全因死亡率为24.4%，可认为GPP急性发作与患者长时间住院和全因死亡率较高相关[8]。徐金华教授认为，从临床接触的患者情况来看，GPP患者普遍对控制症状有着迫切的期待，为此愿意尝试包括生物制剂在内的各种新型治疗手段，而在研新药就有望满足这一需求。靶向IL-36受体的新型生物制剂，为GPP治疗带来全新希望徐金华教授介绍，既往指南和共识对GPP的治疗并未作特殊推荐，如年中国银屑病诊疗指南中，推荐的GPP治疗模式为系统治疗（维A酸类、甲氨蝶呤和生物制剂等）、联合和辅助局部治疗及住院治疗；年中国银屑病生物治疗专家共识则指出，生物制剂尚未获批治疗GPP的适应症，如需使用生物制剂，要根据患者的具体情况进行综合评估[9-10]。其中对生物制剂的推荐，主要基于GPP发病机制与寻常型银屑病的经典途径，即TNF-α/IL-23/IL-17/IL-22轴部分重叠，但徐金华教授介绍，“近年来的最新基础研究发现，GPP的发病可能与基因突变，导致免疫过程中的某个细胞因子增多有关，其中主要参与GPP发病的是IL-36调控的炎症通路，IL-36RN基因突变会使促炎细胞因子分泌增强，炎症反应加重就会诱发GPP，而阻断这条通路就有可能控制GPP的病情[11]”。基于这一发现的生物制剂研发也迅速启动，其中靶向IL-36R的人源化单克隆抗体Spesolimab已于年完成临床Ⅰ期研究，结果发表在《新英格兰医学杂志》[12]，试验数据表明，7名经历急性中重度疾病发作的GPP患者在接受Spesolimab治疗后症状得到了快速改善，这证实了靶向IL-36生物制剂治疗的初步可行性。图1：2例患者Spesolimab治疗前后情况（A）；GPPGA评分0或1的患者占比（B）而年世界银屑病与银屑病关节炎大会（WPPAC）上，公布了Spesolimab首个在GPP急性发作患者中进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究——Effisayil1结果，为Spesolimab治疗GPP提供了进一步的证据。Effisayil1研究共纳入53例中至重度GPP急性发作患者。患者以2：1的比例随机分组至Spesolimabmg（n=35）单次静脉给药组或安慰剂组（n=18），最多随访28周；研究主要终点为给药后第1周患者的GPPGA脓疱单项评分为0（完全没有脓疱）；关键次要终点为给药后第1周患者的GPPGA总分为0或1（皮肤症状完全清除或几乎清除）。研究结果显示，Spesolimab可以快速清除脓疱，治疗第1周Spesolimab组和安慰剂组分别有19例（54.3%）和1例（5.6%）患者实现GPPGA脓疱单项评分0，比例差距高达48.7%（单侧P＜0.），而Spesolimab组和安慰剂组分别有15例（42.9%）和2例（11.1%）患者实现GPPGA评分0/1，比例差距达到31.7%（单侧P=0.），且上述疗效均可持续到第12周，提示Spesolimab的疗效持久。治疗第4周时，Spesolimab组和安慰剂组分别有16例（45.7%）和2例（11.1%）患者实现GPPASI75，且Spesolimab组可以显著改善患者报告的结局，如疼痛VAS（P=0.）、PSS（P=0.）和FACIT-Fatigue评分（P=0.）等，治疗的安全性也可控，常见不良事件主要为发热和轻-中度感染。徐金华教授表示，“从临床研究初步结果来看，Spesolimab这种药物的疗效还是非常不错的，很多患者在治疗后不会复发，像我们之前提到的GPP患者，就参与了Spesolimab的临床试验，用药2天就退烧了，用药一周时身上可见脓疱消失，病情很快得到控制，随访至今没有再复发。对少数控制还不够理想的患者，可以再静注一剂药物来加强控制。”Effisayil1研究中Spesolimab的良好表现，意味着GPP生物制剂治疗有望跨入全新时代，但徐金华教授也强调，临床工作者和患者都需要做好相应准备，学习用药知识和治疗理念，携手并进抗击GPP，并且需要对GPP的发病机制进一步深入了解，探索优化治疗策略；而在世界银屑病日之际，全社会也应当重视银屑病给患者带来的巨大痛苦和负担，推动Spesolimab等先进的银屑病治疗手段尽早进入中国，造福亟待治疗手段的GPP患者。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇