自身炎症性骨病

本文原载于《中华医学杂志》年第15期

自身炎症性骨病(autoinflammatorybonediseases)是自身炎症性疾病中一个新的分支，由于固有免疫异常导致骨骼中免疫细胞浸润，继之出现破骨细胞分化和活化，最终引起骨骼无菌性炎症，常可伴皮肤和肠道炎症[1]，病原学培养和组织病理学缺乏任何病原学证据[2,3,4]。该组疾病包括单基因和多基因疾病，前者包括：化脓性无菌性关节炎－坏疽性脓皮病－痤疮(PAPA)综合征，Majeed综合征，白细胞介素(IL)－1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)；后者包括：慢性无菌性骨髓炎(CNO)/慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)，滑膜炎－痤疮－脓疱病－骨肥厚－骨髓炎(SAPHO)综合征[5,6,7]。

1．化脓性无菌性关节炎－坏疽性脓皮病－痤疮(PAPA)综合征：

PAPA综合征是由于编码CD2结合蛋白(CD2BP1)1或苏氨酸磷酸酶相互作用蛋白(PSTPIP)1的基因突变所致[8]。PSTPIP1基因位于15号染色体。该基因突变导致其编码蛋白PSTPIP1磷酸化障碍，因此与炎素持续结合，最终导致核苷酸寡聚化结构域样受体蛋白(NLRP)3炎性小体活化增强；也有研究认为PSTPIP1基因突变导致炎素与适配体蛋白寡聚体化，然后形成炎素小体[9]。这两条信号转导通路最终都将导致炎性小体活化增强，炎性细胞因子IL－1和IL－18释放增加，同时引起下游炎性因子IL－6、肿瘤坏死因子(TNF)α等水平升高。PAPA综合征是一种常染色体显性遗传性疾病[8]，常见临床表现为脓性坏疽、囊性痤疮、化脓性无菌性关节炎[10]。PAPA患者在幼儿时期常见反复发作的侵袭性寡关节炎，类似感染性关节炎，但培养结果病原学均为阴性。关节腔内大量无菌性、脓性、富含中性粒细胞的物质，最终导致显著滑膜和软骨破坏，病程晚期可能需要关节置换术。皮肤表现通常发生于十几岁青少年期，为中性粒细胞性皮损，主要表现为囊性痤疮和坏疽性脓皮病[8]。特征性表现为周期性、复发性、进展性、溃疡性皮损，下肢多见。也可见注射部位无菌性脓肿。少数患者还可出现过敏反应、肠易激综合征、阿弗它胃炎和全血细胞减少等[5,6]。PAPA综合征的诊断基于临床表现和家族史。PSTPIP1基因检测有助于确认临床诊断。PAPA综合征大多对口服激素有效。有个例报道应用TNFα拮抗剂和IL－1拮抗剂有效[11]。疗效不佳的患者有可能是由于不依赖于IL－1的IL－18启动了全身炎症反应。

2．Majeed综合征：

本病是一种常染色体隐性遗传性疾病，与位于染色体18p上的LPIN2基因突变相关[12]。该基因编码Lipin2蛋白，这是一种磷脂酸磷酸酶，在脂代谢过程中发挥了作用，肝、肾、胃肠道、淋巴组织和骨髓中均有表达。目前关于Lipin2蛋白的确切功能仍不清楚。基于在肥胖诱导的慢性炎症领域的研究发现，有人认为脂肪酸可能通过激活toll样受体(TLR)2和4，引起丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)和君激酶(JNK)1活化，最终形成NLRP3炎性小体，导致全身炎症反应[13]。研究发现，用脂多糖(LPS)刺激人或老鼠单核细胞后，过度表达Lipin2的单核细胞不会产生促炎细胞因子，而低表达Lipin2的单核细胞产生IL－6和TNFα水平增加。因此，Lipin2蛋白可能是脂肪酸诱导的单核巨噬细胞促炎信号通路中的负性调节因子[5,6,13]。Majeed综合征以CRMO、先天性红细胞生成性贫血和嗜中性粒细胞性皮病为特征。与单纯CRMO不同的是，Majeed综合征患者骨骼表现发病早，常在2岁以内发病，发作频率和复发率高，缓解率低[14]。先天性红细胞生成性贫血表现为外周血和骨髓小红细胞，需要反复输血[5,6,13]。炎性皮病可表现为Sweet综合征或慢性脓疱病。患者还可出现反复发热和生长迟缓[14]。本病对非甾类抗炎药(NSAIDS)治疗部分有效，短期口服激素能迅速控制症状，但可能激素依赖。秋水仙碱无效。脾切对纠正贫血可能有效。近来有报道认为IL－1拮抗剂治疗有效[15]。

3．IL－1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)：

DIRA是一种常染色体隐性遗传性疾病，因位于2号染色体上的IL1RN基因突变致IL－1受体拮抗剂(IL－1RA)缺乏。IL－1RA是促炎细胞因子IL－1α、－1β转录后调节因子。IL－1RA和IL－1α、－1β竞争性地与Ⅰ型IL－1受体结合。除IL－1外，IL－1RA还阻断IL－1受体辅助蛋白与IL－1受体的同时结合，从而阻断IL－1受体信号复合物的活化形成。因此，IL1RN基因突变最终导致IL－1α、－1β的活化释放[16]。DIRA患儿出生后即发病，主要表现为多灶性骨髓炎、骨膜炎和脓疱病，无发热。皮肤表现为小脓疱聚集或泛发型脓疱病。骨骼表现包括溶骨性病变伴硬化性边缘、长骨远端和近端多发骨骺气球样变、肋骨和锁骨增宽、异位骨化或股骨干骺端近端骨膜隐形以及骨干骨膜抬高[17]。急相反应物持续升高。DIRA有一组特殊亚型，临床还可以出现中枢神经系统血管炎和间质性肺病[7]。诊断有赖于临床表现，即幼年起病的皮炎和骨炎，不伴发热。IL1RN基因检测有助于确诊[17]。重组IL－1RA制剂阿那白滞素(anakinra)治疗后病情戏剧性好转[17]。少部分效果不佳的患者，可能与邻近基因突变的修饰作用有关[16]。

1．慢性无菌性骨髓炎(CNO)/慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)：

CNO是一组非感染性炎症性骨病，包括3种临床类型：6个月之内缓解的单一病程；持续性病程；以及病变呈现多灶性和多次复发性[2]。最后1种类型被称为CRMO，可以是单纯CRMO，也可以见于SAPHO综合征。CNO/CRMO的确切发病机制尚不清楚。研究表明，抗炎因子(IL－10)和促炎因子(IL－6，TNFα)失衡在其发病中起到了主要作用。与正常对照相比，CRMO患者血清IL－6和TNFα水平升高，而IL－10水平则降低[18]。CRMO患者的单核细胞在与LPS共培养刺激的环境下，仍未产生IL－10[18]。研究认为，由于MAPK胞外信号调节激酶(ERK)1和ERK2活化减弱，继之引起转录因子特异性蛋白(SP)1与IL－10近端启动子的结合下降，以及组蛋白H3丝氨酸10磷酸化(H3S10P)不足，最终导致单核细胞和巨噬细胞表达IL－10水平下降[18]。但是，ERK1/2活化减弱的原因仍不清楚。有趣的是，促炎因子IL－6和TNFα的表达似乎并不受ERK的影响，提示很可能MAPK和JNK功能仍正常，导致与另一边失调的ERK1/2水平失衡[18]。

CNO/CRMO好发于儿童和青少年。起病时表现为轻微骨痛，可伴或不伴局部肿胀和发热，部分患者表现为急性起病的较剧烈的疼痛、乏力、低热，甚至出现骨折。部分患者的炎症过程呈现为自限性，病灶单发或者仅2～3处，部分患者可以表现为持续多年的慢性炎症，并出现后遗症例如椎体骨折、驼背。全身骨骼除颅骨之外均可出现病变。可以伴其他器官受累，包括皮肤、眼、胃肠道和肺。皮肤炎症表现为掌跖脓疱病、银屑病，偶可见坏疽性脓皮病[6,13]。此外，CNO也可见于SAPHO综合征，后者好发于青少年和成人。CRMO和SAPHO综合征到底是不是发生于不同年龄的同一种疾病，目前尚无定论[5,6,13]。高达60%(通常是青少年和成人)患者可能像或者演变为血清阴性脊柱关节病[19]。Jansson等[3]提出了1个关于CNO/CRMO的评分标准(表1)，认为总分≤28分者可以临床监测；29～37分，也可以临床监测，但如果出现掌跖脓疱疹，则患CNO/CRMO可能性极大；≥38分，可以确诊CNO/CRMO。由于临床表现和实验室检查缺乏特异性，并且个体差异太大，所以散发CNO/CRMO是1个除外性诊断。需要与之鉴别的疾病包括感染(分支杆菌，化脓性骨髓炎等)，恶性肿瘤(骨肿瘤，骨转移，白血病或淋巴瘤)，良性肿瘤(骨样骨瘤，骨囊肿，纤维化)，其他自身炎症性疾病(PAPA综合征，DIRA，Majeed综合征等)，骨坏死，骨硬化症及其他疾病。实验室检查可发现炎症指标轻度升高(血红细胞沉降率，C反应蛋白，IL－6，TNFα)，无高滴度自身抗体。部分病人缺乏任何全身炎症的血清学证据。目前尚未发现散发CRMO任何单一致病基因突变[6,13]。CNO/CRMO的骨骼炎症改变在X线上表现为透光的溶骨性或硬化性改变，早期也可完全正常。MRI和骨扫描应用广泛，是诊断CNO/CRMO的有价值的检查手段。由于本病是全身性炎症，所以全身影像学检查有助于发现隐匿病灶病变，例如椎体。MRI更加敏感，可以在早期发现骨髓水肿表现，并且MRI可以评价周围组织病变。骨活检有助于排除上述鉴别诊断之疾病，早期主要是中性粒细胞浸润，后期主要是单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润。溶骨性病变和骨硬化以及纤维化可以同时存在出现在晚期CNO/CRMO。晚期骨硬化改变常出现在活动性炎症数年之后[20]。CNO/CRMO的治疗多为经验性[6,20]。NSAIDS是轻、中度患者的一线选择。关节炎和(或)椎体受累的患者对NSAIDS反应欠佳[21]。但是NSAIDS虽然对于症状缓解有效，影像学改变却与此不匹配[21]。因此，无症状期是否值得服用NSAIDS，以及NSAIDS的停药时机，这些问题都尚无定论。二线药物包括糖皮质激素、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、TNFα拮抗剂(常用依那西普或英夫利昔单抗)、或双磷酸盐(常用帕米膦酸)[6,13]。据文献报道，激素有效率可高达60%[6]。双磷酸盐可以缓解疼痛和骨炎症，有效率可达80%，甚至可以一次输注后就达到完全缓解[22]，但大多数患者需要反复输注以维持疗效。考虑到儿童和青少年长期用药的安全性问题，建议双磷酸盐仅用于重症患者(骨折)或其他治疗无效的患者。

2．滑膜炎－痤疮－脓疱病－骨肥厚－骨髓炎(SAPHO)综合征：

SAPHO综合征是一种好发于成人的自身炎症性疾病，主要累及皮肤和骨骼。SAPHO综合征的发病原因不清，可能与多形核细胞功能失调，释放IL－8、－18有关[23]。目前未发现LIPIN2，PSTPIP2，NOD2等基因与SAPHO发病有关。SAPHO综合征的骨骼表现与CRMO相似。患者常有骨关节肿痛，最常累及胸锁关节、胸肋关节、肩关节、髂骨、耻骨等，其中以胸骨为主，其次是骶髂关节。多数患者有两处以上病变，同时可伴关节周围炎症。典型皮肤表现为掌跖脓疱病、严重痤疮或银屑病，并以中性粒细胞浸润为主[24]。SAPHO综合征的一线治疗是NSAIDS[24]，其次可选择甲氨蝶呤、口服糖皮质激素、秋水仙碱和柳氮磺吡啶。有报道TNFα拮抗剂有效[25]。双磷酸盐(帕米膦酸二钠)也有显著疗效[26]。

参考文献（略）

(收稿日期：-11-10)

(本文编辑:刘小梅)