IL36炎症与肿瘤

▲佰傲谷年TG-Bio第二届免疫技术大会▲本文转载自闲谈Immunology，作者挑食的喵年IL-36被发现，属于IL-1细胞因子家族。IL-36发生N端剪切之后，才能成为活性功能形式，在炎症和肿瘤免疫中均有重要作用。

IL-36分子及信号通路

目前发现有四个亚型：IL-36α（IL-1F6），IL-36β（IL-1F8），IL-36γ（IL-1F9），IL-36Rα（IL-1F5）；前三者为IL-36受体激动剂，促进炎症；IL-36Rα是受体拮抗剂，拮抗炎症。IL-36受体是异二聚体（IL-1R6，IL-1RAcP）。IL-36α，IL-36β，IL-36γ发生剪切成为活性形式，结合IL-36受体，通过MyD88-MAPK/IKK-AP1/NF-κB传递信号，最终释放细胞因子（IL-36等），趋化因子，促进炎症。IL-36Rα的活性形式，不能结合IL-36受体，没有信号传导，起到拮抗炎症的效果。IL-36信号通路（文献2）

IL-36作用靶细胞及功能

IL-36作用靶细胞及功能（文献3）成纤维细胞：激活，分泌GM-CSF，IL-6，产生胶原蛋白T细胞：IL-36R主要表达于CD4+T细胞，促进向Th1，Th17分化，并促进其增殖，炎症细胞因子产生IL-36促进巨噬细胞，DC细胞，上皮细胞，角质细胞活化，分泌炎症因子IL-6，IL-1β，IL-12，IL-23，TNF-α等。

IL-36与疾病

1.炎症性疾病皮肤炎症组织驻留免疫细胞，角质形成细胞等表达IL-36R，可以被IL-36激活，表达一系列促炎症细胞因子（IL-6,IL-8,IL-17A，TNF,CXCL1,CXCL8,CCL3,CCL5，CCL20等)。IL-36已经被报道参与了化脓性汗腺炎，毛囊炎和嗜酸性粒细胞脓疱性毛囊炎，金黄色葡萄球菌介导的皮炎，银屑病等皮肤炎症。眼部炎症一项临床研究显示，慢性原发性闭角型青光眼中IL-36，37，38等细胞因子水平明显升高。此外，IL-36参与炎性疼痛和神经疾病，肾脏炎症，肝脏炎症，风湿性疾病等。2.抗感染IL-36参与抗结合杆菌感染，嗜肺军团菌感染，白色念珠菌，抗病毒感染等。IL-36参与炎症与肿瘤（文献4）3.抗肿瘤IL-36在炎症中起多向性作用，可以激活各种免疫细胞（如T细胞）。但是只有IL-36，并不能刺激效应CD8T细胞，需要IL-2和IL-12协同作用。体内研究表明，双重共刺激治疗降低了B16黑色素瘤肿瘤生长和诱导IL-36R表达。最近的一项研究使用IL-36基因治疗实验性纤维肉瘤，IL-36治疗导致显著减少肿瘤生长，表明有抗肿瘤作用。结肠癌中，高表达IL-36α和IL-36β或IL-36α加上低水平的IL-36γ，表现出更长生存时间。高IL-36α水平或低IL-36γ转移性肿瘤患者，显示生存率提升。这些结果表明IL-36α和IL-36γ是结直肠癌的预后潜在的生物标志物。IL-36α和IL-36γ似乎在控制肿瘤生长和扩张方面发挥着不同的作用。

IL-36药物开发

IL-36mRNA注射治疗肿瘤,显示出抗肿瘤活性（文献5）。BI（boehringeringelheim）IL-36R人源化IgG1单克隆抗体，阻断人IL-36配体介导的信号传导。因此，该抗体可用于治疗患者自身免疫性和慢性炎症性疾病。脓疱型银屑病（PustularPsoriasis，GPP).临床试验（NCT）（文献6）及炎症性肠病（NCT）获得阳性临床结果。特应性皮炎（NCT），掌跖脓疱病等临床试验也在开展。喵评：IL-36作用广泛。但是抗肿瘤活性，需要IL-2和IL-12的协同作用，因而单独成药有些问题。通过阻断IL-36和IL-36R的结合，拮抗炎症，开始进入临床研究。参考文献：1.MuleroJJ,PaceAM,NelkenST,LoebDB,CorreaTR,DrmanacR,etal.IL1HY1:Anovelinterleukin-1receptorantagonistgene.BiochemBiophysResCommun.():–6.doi:10./bbrc...Anna-LenaBuhl,JoergWenzel，Interleukin-36inInfectiousandInflammatorySkinDiseases，FrontImmunol.May24;10:.3.MarkusFNeurath，IL-36inchronicinflammationandcancer，CytokineGrowthFactorRev.Oct;55:70-79.4.YingyingHanetal，IL-36familycytokinesinprotectiveversusdestructiveinflammation，CellularSignalling75().S.L.Hewitt,etal.DurableanticancerimmunityfromintratumoraladministrationofIL-23,IL-36gamma,andOX40LmRNAs,Sci.Transl.Med.11()().

6.InhibitionoftheInterleukin-36PathwayfortheTreatmentofGeneralizedPustularPsoriasis，DOI:10./NEJMc

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