治疗白癜风医院 http://pf.39.net/bdfyy/bdfyc/150505/4618893.html摘要泛发性脓疱型银屑病(generalizedpustularpsoriasis，GPP)是一种较为少见的银屑病的亚型，但发病却常累及多个器官，甚至致命，目前缺乏统一的治疗方案。近年来的临床研究表明，TNF-α、IL-17、IL-12/IL-23以及IL-1均可作为该病的免疫治疗靶点。已上市的靶向生物制品能成功治疗GPP，但欧美至今尚未批准针对GPP的靶向药物[1]。因此对GPP的发病机制进一步研究，寻找特异性高的突变位点，是治疗GPP的新方向。背景介绍泛发性脓疱型银屑病（GPP）是一种罕见的、可危及生命的系统性炎症性疾病，它是银屑病中最严重的亚型。其临床表现为红斑基础上急性发作密集的针尖至粟粒大小的浅在性无菌性脓疱，或融合形成片状脓湖，病理上为特征性的Kogoj微脓肿。同时伴有发热、肌痛、白细胞增多等中毒症状，病情常反复呈周期性发作[2]。年我国进行了全国性银屑病流行病学调查，银屑病患病率为0.%，其中脓疱型占银屑病的0.69%[3]。a.GPP发作时无菌性脓疱和脓湖。b.Kogoj微脓肿病理生理学图片，嗜中性粒细胞浸润到表皮和海绵状脓疱明显，比例尺=50μm。发病机制GPP可继发于寻常型银屑病（PsoriasisVulgaris，PV），也可单独发病。TNF-α/IL-23/IL-17/IL-22轴主要参与PV的发病机制，而IL-36主要参与脓疱型银屑病的发病机制[4]。这两种途径在调控炎症过程中高度相关，并通过正向炎症调控通路相互影响[5]。在PV中，获得性免疫起主导作用，而GPP则更偏向于由中性粒细胞驱动的先天性免疫。Johnston等人发现IL-1/IL-36-趋化因子-中性粒细胞轴在GPP的发病机制中起着核心作用［6，7］。IL-36属于IL-1家族的细胞因子，通过与特定IL-36R结合，激活促炎性核因子κB（NF-κB）和MAPK等细胞内调节因子，进而激活T细胞、角质细胞和上皮细胞引起皮肤炎症[8]。而IL-36受体拮抗剂（IL-36Ra）是一种内源性拮抗细胞因子，能够抑制IL-36细胞因子（IL-36α、β和γ）和IL-36R结合，从而抑制NF-κB下游炎症通路。GPP的发病机制及免疫疗法靶点迄今已在GPP中发现了IL36RN、CARD14、AP1S3和SERPINA3的基因突变。IL-36RN突变已经成为GPP的主要原因[9]。GPP患者的IL-36RN突变率为23.7%-82%。中国汉族GPP患者中，该比例则为46.8%-60.5%。非PV的GPP患者IL-36RN突变率（70.6%-79.2%）高于PV患者（36.8%-37.8%），提示GPP可继发于PV，也可单独发病[10]。CARD14、AP1S3和SERPINA3是自身炎症性疾病相关的基因，如突变可引起炎症级联反应增强，导致中性粒细胞和巨噬细胞的招募。CARD14是伴PV的GPP患者中的潜在突变基因，其发生率较高，为21.1%。AP1S3突变导致减少Toll样受体3（TLR3）转运IFN-β，进而使本来下调的IL-1表达增加，其发生率在GPP患者中约为6％。SERPINA3中罕见的功能丧失突变也在少数GPP患者中被检测到[11-13]。61例GPP患者的突变及其临床相关性。（a）Venn图显示GPP患者中IL36RN、CARD14、AP1S3突变的携带者总数；（b）IL36RN具体突变位点在61例GPP患者中的分布。生物制品生物治疗已经成为银屑病的主要治疗方法之一，在治疗重症、难治以及特殊类型银屑病方面发挥了积极而有效的作用。最后更新于年的美国国家银屑病基金会脓疱性银屑病指南针对GPP和PPP的治疗指南，只纳入了TNF-α抗体，英夫利西单抗（III级证据）一线治疗；阿达木单抗和依那西普（III级证据），二线治疗[14]。最后更新于年的日本皮肤病协会泛发性脓疱型银屑病指南也是基于有限的证据，TNF-α和其它生物制品的证据等级均为C1（即为待考虑证据，III、IV、V或VI级）[15]。欧洲尚无关于脓疱性银屑病的指南。在年，我国银屑病诊疗领域部分专家在广泛讨论的基础上制定中国银屑病生物治疗专家共识[16]，但指出GPP尚未获批为生物治疗的适应症，如需使用生物制品，要根据患者的具体情况进行综合评估。年中国银屑病诊疗指南[2]指出，GPP治疗模式为系统治疗（维A酸类、甲氨蝶呤和生物制品等）、联合和辅助局部治疗及住院治疗。因此下文强调从PV中获得的成熟生物制品作为GPP的治疗选择的讨论以及GPP特异性靶向免疫治疗的在研药物。治疗银屑病及其它炎性疾病的生物制品开发情况1.TNF-α抑制剂TNF-α抑制剂首个超适应症应用于GPP的生物制品［17］，也是目前GPP靶向治疗报道最多的，主要包括依那西普单抗(etanercept)、英夫利西单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和培塞利珠单抗（certolizumab）。有综述认为依那西普可能是治疗儿童GPP的一线治疗药物［18］。9例用依那西普治疗甲氨蝶呤(MTX)联合环孢素治疗失败的顽固GPP儿童，其中7例有持续的症状改善，3例在3个月内完全消退[19]；使用依那西普治疗MTX联合阿维A治疗失败的GPP儿童，在连续治疗38个月后皮疹完全消退[20]；依那西普治疗环孢素联合阿维A治疗失败的GPP儿童，在治疗第60个月时皮疹完全控制并且没有出现不良反应[21]。目前，依那西普治疗儿童GPP累积较多安全性和有效性的证据，因此对重症GPP儿童，依那西普可作为联合MTX、环孢素和阿维A的一线治疗选择。相比依那西普，英夫利西单抗具有起效更快的特点。一项研究数据显示在接受英夫利西单抗治疗的10例急性GPP患者中，9例患者在第一次治疗后24小时至7天内即出现明显改善，表明其起效迅速。［22］。另外一项研究表明，所有入选的急性GPP患者在开始英夫利西单抗治疗后2周脓疱都迅速消退，30周后持续缓解［23］。因此美国国家银屑病基金会(NationalPsoriasisFoundation,NPF)的成人GPP指南中，推荐英夫利西单抗为一线药物［24］。而Adachi等人则报道成功使用英夫利西单抗治疗1例妊娠期GPP加重的病例，显示英夫利西单抗对妊娠期GPP的有效性和安全性[25]。另外有研究指出英夫利西单抗对伴有IL36RN基因缺陷的GPP患者也有效［26］。在日本一项Ⅲ期多中心临床研究证明阿达木单抗治疗GPP的有效性和安全性，与基线相比，总GPP得分相比的平均变化在第16周时下降4.6，在第52周时下降6.0［27］。由于阿达木单抗作为一种全人源单抗，比英夫利西单抗更能抵抗自身抗体的形成，因此有研究指出在英夫利西单抗治疗失效的病例中，改用阿达木单抗和甲氨蝶呤联合治疗有效［28］。但目前阿达木单抗在GPP的应用仍较少，其疗效及安全性需要更进一步的研究。培塞利珠单抗在日本一项2/3期，多中心，随机双盲安慰剂对照研究，纳入例中度至重度慢性银屑病患者，其中GPP患者为7例，与安慰剂相比，培塞利珠单抗mg/mgQ2W的第16周缓解率为87.1%/73.0%[29]。同时培塞利珠单抗可在PV中应用于孕妇和哺乳期妇女，显示其安全性[30]。2.IL-17抑制剂已有研究证明GPP患者的皮损中IL-17A表达显著上调，并认为中性粒细胞等先天免疫细胞可能是IL-17的重要细胞来源[31]。已上市的IL-17抑制剂包括司库奇尤单抗（secukinumab）、依奇珠单抗（ixekizumab）和布罗利尤单抗（brodalumab）等。司库奇尤单抗是一种单克隆的人类IL-17A抑制剂，在年首次报道应用于GPP[32]。已有较多的研究证实司库奇尤单抗在治疗GPP中的有效性，包括儿童及妊娠期妇女[33-35]。依奇珠单抗也是IL-17A抑制剂，在日本一项为期52周的多中心试验中评估了5名GPP患者，其中4名患者在第12周时达到了银屑病皮损面积和严重程度指数(PASI)PASI75，并在52周后进一步缓解[36，37]。布罗利尤单抗是IL-17受体拮抗剂，是一种针对Th17的人免疫球蛋白G2单克隆抗体。Yamasaki等人开展了一项对12例GPP患者的开放性、多中心的Ⅲ期临床研究，布罗利尤单抗在整个52周内显著改善了GPP患者的症状，并显示出良好的安全性[38]。3.IL-12/23抑制剂IL-23是由IL-12/IL-23p40和特异性的IL-23p19两个亚基组成的一种新型的异源二聚体细胞因子，通过分化Th1和维持Th17反应，在GPP的发病机制中起重要作用。属于该类别的单抗有乌司奴单抗（ustekinumab），古塞奇尤单抗（guselkumab）、瑞莎珠单抗（risankizumab）和tildrakizumab。乌司奴单抗是抗IL-12/23p40亚基的人IgG单克隆抗体，可以干扰IL-12β1和IL-23介导的信号和细胞因子级联反应而发挥作用[39]。临床研究证实乌司奴单抗治疗GPP的疗效独立于IL36RN突变，并可以通过联合低剂量阿维A巩固治疗效果，患者的病情持续缓解，也未见明显不良反应[40]。然而也有报道指出使用乌司奴单抗能诱发脓疱型银屑病[41]。古塞奇尤单抗是IL-23p19亚基抑制剂。日本一项包含10名GPP患者的Ⅲ期多中心研究显示，5名患者在治疗后一周内症状即有明显改善，完成研究的8名患者最终在52周内获得了%的成功率[42]。瑞莎珠单抗也是IL-23p19亚基靶向抑制剂。日本一项研究显示，在8名日本GPP患者中，在第0、4周和第12周mg皮下剂量治疗后，在第16周皮下注射mg的药效达到稳态，PASI90和银屑病静态临床医生整体评分(sPGA)0/1应答率分别为77％和88％[43]。虽然瑞莎珠单抗和古塞奇尤单抗虽然都作用于IL-23的p19亚基，但近期有研究指出，23位患者使用古塞奇尤单抗治疗失败后改用瑞莎珠单抗，除2位对IL-12/23抑制剂类治疗失效，21位能坚持使用瑞莎珠单抗，而且对比药物转换前有所改善，即银屑病皮损严重程度评分（BSA/PGA）下降79.3%。该报导提示瑞莎珠单抗在古塞奇尤单抗使用继发性衰竭后的应用优势，但需要更多其它研究进一步证实[44]。至于由默沙东研制，印度药企太阳制药拥有独家权益的tildrakizumab基于两项关键性Ⅲ期临床研究（reSURFACE-1，reSURFACE-2）的数据已获批中度至重度PV适应症，但对GPP的研究目前尚无报导[45]。4.IL-1抑制剂IL-1-趋化因子-中性粒细胞轴在GPP的发病机制中发挥十分重要的作用。IL-1RN基因编码IL-1受体拮抗剂，抑制促炎症细胞因子IL-1α和IL-1β。当IL-1RN基因突变，会引起自身炎症性疾病——白介素-1受体拮抗剂缺陷（deficiencyofIL-1Ra,DIRA）其脓疱病表现与IL-1关系密切[46]。目前靶向抑制IL-1抑制炎症小体的免疫治疗药物有anakinra（IL-1α受体拮抗剂），canakinumab和gevokizumab（两者均为IL-1β单抗）。既往有anakinra成功治疗1例携带IL36RN突变的GPP患者，gevokizumab成功治疗2例GPP患者以及canakinumab治疗GPP并取得了良好的治疗效果的报道[47-49]，但仍需要更多的GPP治疗证据证实其广泛有效性和安全性。5.IL-36抑制剂如上文所述，IL-36Ra突变已经成为GPP的主要原因，因此也有将GPP称为白介素-36受体拮抗剂缺陷综合征（deficiencyofIL-36Rasyndrome,DITRAsyndrome）[50]。目前作用于该靶点在研的药物有勃林格殷格翰公司的spesolimab（BI）以及AnaptysBio公司的imsidolimab（ANB）。一项Ⅰ期临床试验评估给予5mg/kg体重剂量的Spesolimab对7例GPP患者（其中3例患者为纯合子IL36RN突变，其中1例患者的CARD14突变）疗效，显示结果发现，Spesolimab迅速改善急性中重度GPP患者症状，第1周GPP医生整体评分（GPPGA）的平均改善百分比为59.0%，第2周为73.2%，第4周为79.8%。7例患者中有5例患者在1次治疗后的第1周内获得了皮肤斑块清除或几乎清除的疗效，所有患者在4周后都取得了明显效果并一直维持到第20周研究结束。而且患者耐受性良好，不良反应均为轻中度，无与药物相关的严重或危急不良事件[51]。目前spesolimab的Ⅱ期国际多中心研究Effisayil-1，纳入51名GPP患者，观察其中重度急性发作时接受单次静脉注射mgspesolimab或安慰剂，主要研究终点是GPPGA脓疱在第1周得分为0，随访28周。目前数据待公布[52]。另一IL-36受体拮抗剂imsidolimmab的Ⅰ期临床试验已经完成[53]，年初因其用于治疗中至重度掌跖脓疱病(PPP)的Ⅱ期临床研究POPLAR的顶线数据未达到主要终点，已停止其针对PPP研究的进一步计划，但会继续开发包括GPP、EGFR介导的皮肤毒性、鱼鳞病、化脓性汗腺炎和痤疮的5个免疫皮肤适应证[54]。治疗GPP的Ⅱ期临床研究GALLOP也已经完成，全部结果有待今年公布。在早前公布的数据中，接受imsidolimab单药治疗的8名患者中有6名（75％）到达主要终点，即CGI量表得到改善，因此在去年7月份，FDA根据GALLOP临床数据授予imsidolimab孤儿药GPP的治疗[55]。其Ⅲ期研究预计将于今年年中在与FDA达成一致协议后启动。结语泛发性脓疱型银屑病的发病机制、病因等目前尚未完全明确，诊断用生物标志物缺乏特异性，仅能监测疾病活动；同时无统一的经验证的标准化评估系统，给制定合理的治疗策略和评估治疗应答带来难度。目前种类繁多的生物制品成为了GPP患者的新希望，相信未来会有更多的新靶点、新的生物制品以及可靠的，特异性强的生物标志物能成功应用于GPP患者的个体治疗策略，以进一步驱动自身炎症性皮肤病精准治疗的发展。
参考文献
1.BoehnerA，etal.［J］.ExpDermatol.Oct;27(10):-.
2.中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会.中华皮肤科杂志,,(10).
3.赵辨.中国临床皮肤病学［M］.南京:江苏科学技术出版社，:8，.
4.NeuhauserR，etal.［J］.ExpDermatol.Nov;29(11)-.
5.AkiyamaM，etal.［J］.AllergyClinImmunol.Dec;(6)-.
6.LWolterink，etal.［J］.JAllergyClinImmunol，，(1):-.
7.GriffithsCE，etal.［J］.Lancet，7，():-.
8.NeurathMF，etal.［J］.CytokineGrowthFactorRev.Oct;-79.
9.Misiak-GalazkaM，etal.［J］AmJClinDermatol.Jun;21(3)-.
10.JBHong，etal.［J］.ArchDermatolＲes，，(1):55-63.
11.NDand，etal.［J］.JAllergyClinImmunol，，(3):-.
12.MPSmith，etal.［J］.Psoriasis(Auckl)，，9:37-42.
13.MYamaguchi，etal.［J］.JInvestDermatol，，(11):-.
14.RobinsonA,etal.［J］JAmAcadDermatol.;67:.
15.KeijiIWATSUKI,etal.［J］JDermatol.Nov;45(11):-0.
16.中国银屑病生物治疗专家共识（）-12-30中华医学会皮肤性病学分会中华皮肤科杂志.,52(12):-.
17.Lorenzo-RiosD,etal.［J］IntJDermatol.Mar;59(3):-.
18.SaikalySK，MMattes.［J］.Cureus，，8(6):e.
19.HawrotAC,etal.［J］.PediatrDermatol.6Jan-Feb;23(1):67-71.
20.FialováJ,Vojá?kováN,VaňousováD,Hercogová［J］.DermatolTher.Mar-Apr;27(2):-8.
21.MazzottaA,SaracenoR,etal.［J］.EurJDermatol.Sep-Oct;21(5):-7.
22.ECLevin，MDebbaneh，JKoo，etal.［J］.JDrugsDermatol，，13(3):-．
23.ToriiH，HNakagawa.［J］.JDermatol，，38(4):-．
24.AＲobinson，ASVanVoorhees，SHsu，etal．［J］．JAmAcadDermatol，，67(2):-．
25.AdachiA，KomineM，HiranoT，etal．［J］．JDermatol，，43(12):9-．
26.SugiuraK，etal．［J］．EurAcadDermatolVenereol.Oct;29(10):-6.
27.MoritaA,etal.［J］.Dermatol.Dec;45(12):-.
28.KawakamiH，MaedaT，AbeN，etal．［J］．JDermatol，，42(1):94-95．
29.GottliebAB，etal．［J］．JAmAcadDermatol.Aug;79(2):-.e6.
30.OwczarekW，etal．［J］．PostepyDermatolAlergol.Dec;37(6):-.
31.MKakeda，CSchlapbach，GDanelon，etal．［J］．ArchDermatolＲes，，(10):-．
32.CMugheddu，LAtzori，ALappi，etal．［J］．JEurAcadDermatolVenereol，，31(9):e-e．
33.SImafuku，MHonma，YOkubo，etal．［J］．JDermatol，，43(9):-．
34.KMCordoro，DUcmak，MHitraya-Low，etal．［J］．JAMADermatol，，(1):-．
35.HoPH，TFTsai．［J］．JDermatol，，45(11):-．
36.HSaeki，HNakagawa，KNakajo，etal．［J］．JDermatol，，44(4):-．
37.HSaeki，HNakagawa，TIshii，etal．［J］．JEurAcadDermatolVenereol，，29(6):-．
38.YamasakiK，NakagawaH，KuboY，etal．［J］．BrJDermatol，，(3):-．
39.StoranEＲ，OGormanSM，MarkhamT．［J］．ClinExpDermatol，，41(6):-．
40.ArakawaA，ＲuzickaT，PrinzJC．［J］．JAMADermatol，，(7):-．
41.HayRA，PanJY．［J］．ClinExpDermatol，，39(6):-．
42.NakagawaH,etal.［J］．Dermatol.May;45(5):-.
43.OthmanAA,etal.［J］．ClinPharmacokinet.May;59(5):-.
44.ReddyR,etal.［J］．BrJDermatol.Mar;(3):-.
45.ReichK,PappKA,etal.［J］．Lancet.Jul15;(91):-.
46.IAksentijevich，SLMasters，PJFerguson，etal．［J］．NEnglJMed，9，(23):-．
47.HüffmeierU,W?tzoldM,MohrJ,etal.［J］．BrJDermatol.Jan;(1):-4.
48.MansouriB，ＲichardsL，MenterA．［J］．BrJDermatol，，(1):-．
49.SkendrosP,PapagorasC,etal.［J］．BrJDermatol.Jan;(1):-.
50.MartinP,GoldsteinJD,etal.［J］．FrontImmunol.Mar16;12:656.
51.BachelezH,ChoonS-E,MarrakchiS,etal.［J］．NEnglJMed.;(10):-.
52.ChoonSE,etal.BMJOpen;11:e.doi:10./bmjopen--
53.
